Proviene de los vocablos náhuatl, «acatl», carrizo, y «tlán» lugar; significa «lugar de carrizos o carrizal».

En el siglo XII, el Tecutli Tizaa se estableció con su tribu Mixteca en la confluencia de los Ríos Nopala, Chazumba y Ramales, dándosele el nombre a este lugar de Tizaa, «agua cenicienta». Moctezuma Ilhuicamina conquistó a los mixtecos en 1445 y denominó a Tizaa, Acatlán, «lugar de carrizos» o «carrizal».

Como es una región intermedia entre los pueblos mixtecos y nahuas, el tránsito de pochtecas o mercaderes era frecuente. A mediados del siglo XV se establecieron familias procedentes de Tecomaxtlahuaca.

Chalchinizaac, Señor de Acatlán, en 1519 se entrevistó con Umiyuchi, Señor De Tututepec (Juquila) a quién Acatlán pagaba tributos, con la finalidad de acordar su posición frente a los españoles. Las dos poblaciones se sometieron a los «teules» cuando Itzocan cayó en poder de los conquistadores en octubre de 1520.

Umiyuchi se enfrentó con el Capitán Francisco de Orozco en 1533, la superioridad de las armas se impuso y el Señor de Tututepec fue ahorcado. Don Luis De Velazco, Virrey de la Nueva España creó el cacicazgo de Doña Alejandra Villagómez, el 23 de marzo de 1553, que heredó Petra Aja, hija de doña Alejandra. A mediados del siglo XVI llegaron a Acatlán los Dominicos, Francisco Martín y Pedro Fernández, iniciaron la construcción del Templo y la evangelización. Hasta el 24 de Noviembre de 1630 se erigió en parroquia, por el obispo de Puebla, doctor Bernardo Gutiérrez de Quirós.

El 16 de agosto de 1711, un terremoto derrumbó el templo. El cura don Ildefonso Navarrete y Mejía nativo de Acatlán, y don Basilio Pérez, Gobernador de Indios, principiaron la construcción de la iglesia en el centro de la población.

En la lucha por la Independencia, fue escenario de numerosos acontecimientos. El 28 de junio de 1815 Antonio Flon, Conde de la Cadena, se había fortificado en el templo; Vicente Guerrero lo desalojó. Al año siguiente, en la Cañada de los Naranjos, este insurgente derrotó a Flon y a Saturnino Samaniego.

El 16 de abril de 1847 se decretó por el Gobierno del Estado, su constitución en Villa, denominándose Villa Franca de Acatlán. Ese año, 208 hombres participaron en defensa de la soberanía Nacional contra los invasores norteamericanos. La población también entregó dinero y animales al general Joquín Rea para el sostenimiento de esta lucha.

Un grupo de republicanos, al mando del coronel Zacatecano don Mariano Osorio, el 22 de mayo de 1861 se enfrentaron lo conservadores Francisco Montaño José Ma. Cobos en la Loma del Comal; Osorio murió atravesado por una lanza.

El congreso local del estado, para honrar la memoria del héroe epónimo, decretó el 31 de marzo de 1883 que la Villa de Acatlán se denominara Ciudad de Acatlán de Osorio.

Se organizó el Batallón de Infantería «Nacionales de Acatlán» para defender a la República del Imperialismo francés. Guiados por el mayor Florencio Muñoz, tomó parte en el Sitio de Puebla desde el 23 de marzo al 20 de mayo de 1863, fecha en que se rindió el Ejército de Oriente.